Przyczyna i występowanie Zespołu Klinefeltera
Źródło: program "Choroby rzadkie bez tajemnic"

Zespół Klinefeltera występuje tylko u osób płci męskiej i jest skutkiem nieprawidłowości dotyczącej jednego z chromosomów płciowych. Chorobę tę zwykle charakteryzuje obecność dodatkowego chromosomu X. Szacuje się, iż zespół Klinefeltera występuje raz na około 1000 żywych narodzin chłopców. Występuje we wszystkich rasach, grupach etnicznych czy społeczno-ekonomicznych.

Terminu "zespół" używa się dla określenia choroby lub stanu chorobowego, w którym występują określone cechy fizykalne lub kognitywne (umysłowe), które różnią się od cech uważanych za "normalne" i razem tworzą charakterystyczną kombinację sugerującą konkretną diagnozę. Do najbardziej charakterystycznych cech fizykalnych stwierdzanych u chorych z zespołem Klinefeltera należy niepełna męska budowa ciała, rozwój piersi i niepłodność.

Chromosomy to znajdujące się w jądrze komórek cienkie nici materiału genetycznego. Zbudowane są z jednej długiej cząsteczki DNA (kwasu dezoksyrybonukleinowego) oraz różnych specyficznych białek związanych z DNA. W chromosomach zawarta jest informacja genetyczna, która przekazywana jest z rodziców na dzieci. Determinuje ona unikalne dziedziczne cechy danej osoby. Człowiek prawidłowo posiada 46 chromosomów, na które składa się 22 par autosomów i dwa chromosomy płciowe. Osobników płci żeńskiej w genetyce określa się jako 46,XX, natomiast osobników płci męskiej - jako 46,XY. Każdy z par chromosomów autosomalnych znajdujących się w zapłodnionej komórce jajowej pochodzi jeden z plemnika ojca, drugi z komórki jajowej matki. Komórki jajowe zawierają w warunkach prawidłowych jeden chromosom X. Plemniki mogą zawierać albo chromosom X, albo Y. Jeżeli komórkę jajowa zapłodni plemnik zawierający chromosom X, płód będzie płci żeńskiej. Jeżeli zapładniający plemnik będzie zawierał chromosom Y, rozwinie się płód płci męskiej.

Czasem jednak, wskutek procesu, jaki można by określić mianem "błędem natury", komórka jajowa lub plemnik zawierają nie 23 chromosomy - jak to ma miejsce w warunkach prawidłowych, a 24. Wtedy w wyniku zapłodnienia w zapłodnionej komórce jajowej znajduje się 47 chromosomów, zamiast - jak to ma miejsce w warunkach prawidłowych - 46. Podczas gdy większość osobników płci męskiej posiada jeden chromosom X i jeden Y, osobnicy z zespołem Klinefeltera posiadają dodatkowy chromosom X pochodzący albo z plemnika, albo z komórki jajowej, z której się rozwinęli. Genetycy zapisują tę nieprawidłowość, która skojarzona jest z około 75% dotkniętych chorobą osobników płci męskiej, jako 47,XXY.

U pozostałych 25% chorych przyczyną zespołu jest jeden z kilku odmian tej nieprawidłowości. Jedna z tych odmian to mozaicyzm, który polega na obecności w jednym organizmie dwóch linii komórek. U około 20% przypadków zespołu Klinefeltera obecna jest jedna prawidłowa i jedna nieprawidłowa linia komórkowa (technicznie zapisuje się to jako 46,XY/47,XXY). W zależności od stosunku liczby komórek prawidłowych do nieprawidłowych, u osoby z mozaicyzmem może występować mniej objawów klinicznych aniżeli u osoby z genotypem 47,XXY. Na pozostałe około 5% składają się różne przypadki nieprawidłowości chromosomalnych związanych i niezwiązanych z mozaicyzmem (48,XXYY, 49,XXXXY lub 46,XX/47,XXY).

Mimo, iż nie wiadomo, co jest przyczyną kariotypu 47,XXY, wykazano, że genotyp ten może być zdeterminowany albo w komórce jajowej matki, albo w plemniku ojca. Wydaje się istnieć słaby związek pomiędzy częstością zespołu Klinefeltera a wiekiem matki. Związek ten jest słabszy niż stwierdzany w trisomiach autosomalnych, np. w zespole Downa. Rodzice powinni być świadomi, że to, że ich dziecko ma zespół Klinefeltera nie jest związane z czymś, co zrobili, ani też z czymś, czego nie zrobili.

Objawy

Podstawowa rola chromosomu Y, nawet w obecności więcej niż jednego chromosomu X, polega na powodowaniu wykształcania się jąder i rozwoju męskich cech płciowych. Obecność dwóch chromosomów X u dotkniętych chorobą osobników płci męskiej powoduje nieprawidłowy rozwój jąder i zmniejszenie poziomu hormonu męskiego - testosteronu. Dojrzewanie rozpoczyna się o czasie, prącie rozwija się do prawidłowych rozmiarów, jądra jednak są mniejsze. Rozmieszczenie owłosienia może być albo typowo męskie, albo kobiece, zwykle jednak jest skąpe. Mężczyźni z zespołem Klinefeltera są zwykle wyżsi i słabiej umięśnieni niż inni mężczyźni w ich rodzinach (średni wzrost chorych to 182 cm, podczas gdy średni wzrost w populacji męskiej wynosi 175 cm). Często stwierdza się u nich nieznacznie kobiecy typ rozmieszczenia tkanki tłuszczowej, a najbardziej rzucające się w oczy jest zaokrąglenie bioder. U niektórych chorych nadmiernie rozwijają się gruczoły sutkowe (ginekomastia). Ginekomastia nie ustępuje po wejściu w wiek dorosły. Ponieważ w większości przypadków powoduje ona wstyd i obniża i tak już niską samoocenę, zwykle zaleca się przeprowadzenie chirurgicznego usunięcia nadmiaru tkanki piersiowej. Zabieg ten jest względnie nieskomplikowany i nie zostawia większych blizn. Aktywność płciowa mężczyzn z zespołem Klinefeltera jest zwykle prawidłowa lub tylko nieznacznie niższa. Choroba nie predysponuje do rozwinięcia się skłonności homoseksualnych czy częstszych odchyleń seksualnych w porównaniu z populacją prawidłowych genotypowo mężczyzn (46,XY). Prawdopodobnie najistotniejszym problemem skojarzonym z zespołem Klinefeltera jest azoospermia (brak wytwarzania plemników). Mimo, że w przypadku niektórych chorzy możliwa jest prokreacja, większość dotkniętych chorobą mężczyzn oraz wszyscy osobnicy z kariotypem 47,XXY, u których mozaicyzm nie występuje są niepłodni.

Związany z zespołem Klinefeltera wyższy wzrost wraz z gorszym rozwojem mięśni jest przyczyną nieco gorszej koordynacji ruchowej u osób z tym zespołem w porównaniu do ich zdrowych rówieśników. Jeżeli rodzice i nauczyciele zrozumieją wynikające z choroby ograniczenia i odpowiednio dostosują swoje wymagania, chłopcy dotknięci zespołem Klinefeltera będą mogli nauczyć się wybierać te odpowiednie do swych zdolności dziedziny aktywności (np. sporty indywidualne) czy zawody, stając się bardziej pewnymi siebie oraz bardziej produktywnymi członkami społeczeństwa.

Literatura medyczna obfituje w dane sugerujące, że w przypadku osób z zaburzeniami w liczbie chromosomów - i to osobników zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej - występuje zwiększone ryzyko rozwinięcia się zaburzeń w zachowaniu i uczeniu się. Generalnie u pacjentów z zespołem Klinefeltera wydaje się, że występuje 6-12-miesięczne opóźnienie w nauce języka i nieco gorszy rozwój motoryczny. Chłopcy z zespołem Klinefeltera są często nieśmiali, pasywni, niedojrzali i zależni. Choć wyniki testów na inteligencję są zwykle w granicach normy, to jednak wypadają gorzej w porównaniu z rodzeństwem i odzwierciedlają gorsze zdolności werbalne od niewerbalnych. Ponieważ u wielu mężczyzn z zespołem Klinefeltera choroba ta nie jest nigdy rozpoznana, trudno jest oszacować czy udokumentować ilościowo rzeczywistą częstość występowania czy zaawansowanie intelektualnych i psychologicznych problemów tych osób. Występuje poza tym znaczna zmienność w tej dziedzinie, gdyż u wielu dotkniętych zespołem Klinefeltera mężczyzn stwierdza się w sposób oczywisty ponadprzeciętne zdolności intelektualne. Zgodnie z powszechnie obowiązującą teorią, nieznaczne odchylenia w rozwoju ruchowym, emocjonalnym oraz w rozwoju mowy sugerują istnienie wspólnego zaburzenia rozwojowego, które może się objawić we wczesnym dzieciństwie jeszcze przed pojawieniem się klasycznych objawów fizykalnych zespołu. Pod warunkiem odpowiednio wczesnego rozpoznania, objawy te w niektórych przypadkach można częściowo załagodzić poprzez odpowiednią interwencję.

Nie wydaje się, aby chorzy dotknięci zespołem Klinefeltera narażeni byli bardziej niż inni na schizofrenię czy zespół maniakalno-depresyjny. Niektórzy wydają się być bardziej podatni na niekorzystne warunki środowiska, takie jak np. stres psychospołeczny, nie zaproponowano jednak żadnego definitywnego wyjaśnienia owej zwiększonej wrażliwości. Wśród osobników płci męskiej z zespołem Klinefeltera w każdym wieku stwierdza się też zwiększoną liczbę przypadków reaktywnych chorób psychicznych, co uważa się za konsekwencję większej podatności tych osób na stres. Osoby udzielające profesjonalnej porady rodzicom i członkom rodziny osób z zespołem Klinefeltera powinny uświadamiać im, że choroba ta (47,XXY) niekoniecznie wiąże się z występowaniem poważnych problemów intelektualnych i emocjonalnych w dzieciństwie. Lepsze wyniki można osiągnąć, jeżeli choroba zostanie rozpoznana wcześnie, a dziecko wychowywane będzie w normalnym i oferującym wsparcie środowisku, w którym (idealnie) inne osoby dorosłe, które odgrywają ważną rolę w życiu dziecka (np. nauczyciele) wykazywali się dużą świadomością oraz wrażliwością. Rodzice powinni również uczestniczyć w procesie decyzyjnym dotyczącym udzielania informacji diagnostycznych innym osobom. Mogą oni życzyć sobie, aby informacje o ich dziecku przekazywane były wyłącznie wybranym osobom - tym, które mają na bieżąco do czynienia z ich dzieckiem i które wykorzystają te informacje dla dobra dziecka.

Mimo, iż w kilku badaniach przeprowadzonych w zakładach psychiatrycznych i w zakładach karnych stwierdzono zwiększoną częstość występowania zachowań agresywnych i kryminalnych wśród osób z zespołem Klinefeltera, skłonności do działań przestępczych nie uważa się za typową cechę tej choroby. Z badań tych można wyciągnąć następujące wnioski: (1) badania te nie są obiektywne, gdyż skupiają się na bardzo specyficznych populacjach, (2) populacje osób przebywających w zakładach zamkniętych charakteryzują się niższym współczynnikiem inteligencji, (3) do rozwoju zachowań przestępczych stwierdzanych u niektórych osób z zespołem Klinefeltera w dużym stopniu przyczyniać się mogą braki intelektualne w połączeniu z niekorzystnym środowiskiem. Podsumowując, osoby z kariotypem 47,XXY, IQ w dolnym zakresie normy, którym brak środowiska oferującego wsparcie mogą być nieco bardziej narażone na rozwinięcie zachowań agresyjnych lub przestępczych.

Wdrożone na początku okresu pokwitania (około 12. roku życia) leczenie testosteronem powinno wspomóc rozwój drugorzędowych cech płciowych męskich i jąder (lecz nie rozwój ich funkcji), powodować zwiększenie się masy mięśniowej, dzięki czemu osiągnie się bardziej męski wygląd. Ponieważ za rozwój tkanki gruczołu piersiowego u chorych z zespołem Klinefeltera odpowiada wzmożona wrażliwość na estrogeny, a nie brak testosteronu, nie można zagwarantować, że hormonoterapia zapobiegnie pojawieniu się tego właśnie objawu.

Także odpowiednie zaplanowanie czasowe hormonoterapii może mieć istotny pozytywny wpływ na problemy z zachowaniem i uczeniem się u chorych chłopców, jak również poprawić ich samoocenę oraz libido i potencję w przypadkach, w których obserwuje się spadek aktywności płciowej. Rozpoczęta podczas dojrzewania lub po jego zakończeniu terapia zastępcza testosteronem może być korzystna dla łagodzenia problemów behawioralnych, psychiatrycznych i seksualnych związanych z zespołem Klinefeltera, jednak nie zmieni ona zdolności poznawczych (wrodzonej inteligencji), ani też budowy ciała, za wyjątkiem otyłości i rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Hormonoterapia rozpoczęta po okresie pokwitania nie zmieni istniejącej już budowy kości. Podawanie testosteronu może mieć wręcz niekorzystny skutek - może wywołać zaostrzenie zachowań agresywnych obserwowanych u niektórych osób z zespołem Klinefeltera. Mocno zaleca się, aby wszelka hormonoterapia zastępcza chorych prowadzona była przez endokrynologa i odbywała się w połączeniu z psychoterapią i poradnictwem.

Niepłodność jest chyba najtrudniejszym aspektem zespołu Klinefeltera. Może być wskazane nie ujawnianie tego problemu pacjentowi zanim nie omówi się innych aspektów jego rozwoju. Udzielając porad należy podkreślać, że bezpłodność i impotencja to dwie różne rzeczy, a kwestię niepłodności należy przedstawiać w kontekście częstości występowania niepłodności w populacji ogólnej (około 10% wszystkich par cierpi na niepłodność). Powinno się również omówić alternatywne opcje dotyczące posiadania dzieci (np. adopcję czy sztuczne zapłodnienie przez dawcę).

Ze względu na potencjalną możliwość wyleczenia, niezwykle istotne jest wczesne rozpoznanie. Mimo, że nie istnieją żadne definitywne kryteria rozpoznawcze zespołu Klinefeltera u chłopców przed okresem dojrzewania, najbardziej stałymi cechami występującymi u chłopców z chorobą zdiagnozowaną przed okresem pokwitania wydają się być: mała długość prącia, małe jądra (poniżej 2 ml objętości) lub niski stosunek górnej do dolnej części ciała (widoczny u ośmiolatków i starszych).

Poradnictwo genetyczne

Rodzice, którym urodziło się dziecko z zespołem Klinefeltera często martwią się, czy ich kolejne dziecko również nie urodzi się chore. Ponieważ przyczyna zespołu leży w przypadkowym pojawieniu się dodatkowego chromosomu w momencie zapłodnienia, fakt wystąpienia tej anomalii w przypadku poprzedniego dziecka - tego z zespołem Klinefeltera - wcale nie oznacza, że kolejne dzieci nie będą mogły być zdrowe. Ryzyko urodzenia kolejnego dziecka dotkniętego zespołem Klinefeltera wynosi mniej niż 1%. Wiadomo, iż w przypadku niektórych zaburzeń chromosomalnych, np. zespołu Downa czy Klinefeltera, ryzyko ponownego urodzenia chorego dziecka wzrasta z wiekiem. Zatem wartość 1% jest prawdziwa mniej więcej do momentu osiągnięcia przez kobietę wieku 40 lat. Rodzice powinni również mieć świadomość tego, że ryzyko dziecka z wadą wrodzoną wynosi 3-4% bez względu na wywiad rodzinny.

Dzięki amniocentezie, czyli biopsji kosmówki możliwe jest obecnie wykrycie zespołu Klinefeltera oraz innych zaburzeń chromosomalnych jeszcze w łonie matki. Decyzja, co do tego, czy monitorować przyszłe ciąże należy - po przedyskutowaniu dostępnych opcji z lekarzem rodzinnym lub genetykiem lekarskim - ostatecznie do rodziców. W większości przypadków informacje uzyskane w wyniku przeprowadzonej diagnostyki prenatalnej będą pomyślne, co może pomóc rodzinom, w których jest osoba z zespołem Klinefeltera.

Trudno jest dokładnie ustalić czynnościowe rokowanie u kogokolwiek z zaburzeniami chromosomów płciowych. Ogólnie rzecz biorąc, u osobników płci męskiej z zespołem Klinefeltera istnieje większe ryzyko pojawienia się w ich życiu problemów rozwojowych. U nieleczonych chłopców można z dużą dozą prawdopodobieństwa spodziewać się częstszych problemów z rozwojem mowy, problemów z uczeniem się oraz wynikających z tego problemów z dostosowaniem społecznym w okresie dojrzewania i w życiu dorosłym. Można jednak spodziewać się, że rozwój tych osób będzie mieścił się w normie pod warunkiem odpowiednio wczesnego, antycypacyjnego poradnictwa i interwencji, polegających na zapewnieniu pozytywnego środowiska domowego i szkolnego, odpowiednich badań kognitywnych i psychospołecznych, zajęć wyrównawczych oraz regularnej obserwacji lekarskiej i interwencji (np. w postaci hormonoterapii). Zespół Klinefeltera nie wydaje się wpływać na długość życia. W związku z tym, przy zapewniającej wsparcie terapii oraz odpowiedniemu prowadzeniu przez lekarza, osoby z zespołem Klinefeltera mogą wieść długie, normalne i produktywne życie.