Zespół Kallmanna
Marcelo Spector, opracował: Krzysztof Sobczyński

Historia

Pierwszy znany opis tego zespołu pochodzi z 1856 r., kiedy Maestre de San Juan dokonał autopsji 40-letniego mężczyzny, u którego stwierdził hipogonadyzm, bardzo małe jądra i brak receptorów węchowych. Kallmann jako pierwszy przedstawił rodzinny charakter eunuchoidyzmu połączonego z brakiem powonienia, sugerując w opisie trzech rodzin etiologię genetyczną. Jednak pierwszy dowód zaburzenia na osi przysadka-podwzgórze pojawił się dopiero, gdy opracowano metodę oznaczania gonadotropin w moczu. Zespół Kallmanna został sklasyfikowany jako postać hipogonadyzmu hipogonadotropowego. W późniejszych badaniach uzyskano jednoznaczny dowód na niedobór wydzielania gonadoliberyny - hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH).

Definicja i występowania

Zespół Kallmanna de Morsiera oznacza połączenie wrodzonego hipogonadyzmu hipogonadotropowego z brakiem powonienia (anosmią) lub jego upośledzeniem (hiposmią). Zespół ten bywa też czasem nazywany wrodzoną dysplazją węchu. Idiopatyczny hipogonadyzm hipogonadotropowy to szerszy termin opisujący pacjentów z niewytłumaczalnym izolowanym niedoborem gonadotropiny, który może, lecz nie musi, być połączony z brakiem powonienia. Nawet w rodzinach obciążonych genetycznie jedne osoby mogą przejawiać zarówno izolowany niedobór gonadotropiny, jak i brak powonienia, podczas gdy inne - izolowany niedobór gonadotropiny i normalny zmysł węchu.

Zespół Kallmanna jest heterogenicznym zaburzeniem genetycznym występującym u jednej na 10 000 do 60 000 osób. Zespół ten pięć razy częściej dotyka mężczyzn. Może występować zarówno dziedzicznie, jak i samoistnie. Stwierdzono dziedziczenie w sposób autosomalny recesywny, autosomalny dominujący i związany z chromosomem X. Przypadki samoistne wykazują zbliżone cechy kliniczne do klasycznego zaburzenia dziedzicznego. Nawet w przypadku przenoszenia autosomalnego dominującego zespół ten zazwyczaj częściej dotyka mężczyzn. Niezależnie od modelu dziedziczenia często obserwuje się niekompletne objawy znanych cech zespołu, co wynika ze zmienności penetracji genu.

Patofizjologia

Podstawowym zaburzeniem prowadzącym do hipogonadyzmu w tym zespole jest nienormalne wydzielanie gonadoliberyny w podwzgórzu wtórne w stosunku do zaburzenia migracji neuronów wydzielających gonadoliberynę z opuszki węchowej do mózgu i agenezji receptorów węchowych. Niedawno wykazano, że w przypadku dziedziczenia związanego z chromosomem X występuje mutacja w genie KALIG-1, który koduje proteinę analogiczną do cząsteczek adhezji komórek neuronowych (N-CAM), jak również, że u płodów myszy można zablokować normalną migrację neuronów wydzielających gonadoliberynę z pierwotnego miejsca w embrionie do podwzgórza przeciwciałami N-CAM.

Objawy kliniczne

Pacjenci z zespołem Kallmanna zgłaszają się na ogół do lekarza w związku z opóźnionym dojrzewaniem lub niepełnym rozwojem cech płciowych. U około 80% pacjentów występuje brak lub upośledzenie powonienia, co stanowi podstawę dla diagnozy zespołu u osób z izolowanym niedoborem gonadotropiny. Obserwuje się też zazwyczaj małe jądra, mikropenis i kryptorchizm. U kobiet brak rozwoju piersi jest istotniejszy niż owłosienie łonowe i pachowe, ponieważ adrenarche może wystąpić niezależnie od gonadarche.

Pozostałe objawy są następujące: nieprawidłowości układu kostnego (zrost palców, skrócony dalszy koniec kości śródręcza, asymetria twarzoczaszki), zaburzenia linii środkowej (rozszczep warg lub podniebienia, daltonizm, agenezja nerek, głuchota nerwowa), nieprawidłowa rotacja trzewi, wrodzona wada serca i objawy neurologiczne (ruchy mimowolne, niemożność płynnego śledzenia wzrokiem i dysfunkcja móżdżku). Zaburzenia związane z chromosomem X mogą być połączone rybią łuską, upośledzeniem umysłowym, chorobą Conradiego i niskim wzrostem.

Jeśli zespół Kallmanna zostaje zdiagnozowany powyżej 16 roku życia, występują często eunuchoidalne proporcje budowy ciała. Rozpiętość ramion może przewyższać wzrost o 6 cm, a proporcja górnej do dolnej części ciała może być obniżona.

Diagnoza

Hipogonadyzm hipogonadotropowy stwierdza się u dorosłych na podstawie normalnego lub niskiego poziomu hormonu luteinizującego-surowicy (LH) oraz folikulotropiny (FSH) w obecności małego stężenia testosteronu u mężczyzn i estradiolu u kobiet. U młodszych pacjentów oznaczenia te nie pozwalają rozróżnić niedoboru gonadotropiny od organicznego opóźnienia dojrzewania. Zróżnicowanie jest bardzo trudne. Dojrzewanie uważa się za opóźnione, jeśli nie rozpoczyna się w 14 roku życia u chłopców i 13 - u dziewcząt. Nie istnieją żadne niezawodne testy pozwalające z całą pewnością rozróżnić te dwie jednostki chorobowe. Jedynym sposobem na rozróżnienie idiopatycznego hipogonadyzmu hipogonadotropowego (IHH) od opóźnionego dojrzewania jest długofalowa obserwacja.

Po stwierdzeniu hipogonadyzmu hipogonadotropowego pozytywny wywiad rodzinny i brak powonienia lub inne podobne zaburzenia są silnym argumentem przemawiającym za diagnozą tego zespołu. IHH pozostaje diagnozą z wykluczenia. Testy czynności tarczycy u wszystkich pacjentów powinny obejmować oznaczenie TSH, wolnego T4 i prolaktyny. W razie potrzeby należy przeprowadzić test stymulacji wydzielania ACTH. Wskazane jest oznaczenie żelaza w surowicy, transferyny i ferrytyny, co pozwala wykluczyć hemochromatozę, jak również przeprowadzenie tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Powinno się też zrobić próbę czułości powonienia, ponieważ pacjenci mogą nie być świadomi osłabienia zmysłu węchu.

W diagnozie różnicowej występują przyczyny powszechne i rzadkie

1 - Powszechne: organiczne opóźnienie dojrzewania, idiopatyczny niedobór lub brak hormonów przysadkowych, guz podwzgórza, radioterapia, chroniczna choroba ogólnoustrojowa, niedożywienie, jadłowstręt psychiczny, bulimia, niedoczynność tarczycy, hiperprolaktynemia, choroba Cushinga, cukrzyca.
2 - Rzadkie: uraz głowy, komplikacje po infekcji, wady rozwojowe naczyń, inne guzy przysadki i podwzgórza, histiocytoza-X, wrodzony przerost nadnerczy i inne.

Leczenie

A - mężczyźni

1) Testosteronowa terapia zastępcza
Testosteron enanthate lub cypionate 50-100 mg IM q 2 tygodnie (dawka początkowa)
Testosteron enanthate lub cypionate 200 mg IM q 2 tygodnie (dawka dla dorosłego)

2) Prowokowanie spermatogenezy
Spermatogenezę można wywołać u większości mężczyzn przez podawanie gonadotropiny lub pulsacyjne leczenie gonadoliberyną. Clomiphene jest nieskuteczna w przypadku IHH. U niektórych pacjentów osiągnięcie normalnego poziomu wytwarzania nasienia może wymagać co najmniej dwuletniej terapii.

B - Kobiety

1) Sterydowa terapia zastępcza
Cykliczna estrogenowo-progestagenowa terapia zastępcza.
Zmodyfikowany estrogen 0,3 mg PO dziennie (dawka początkowa)
Zmodyfikowany estrogen 0,625-1,2 mg PO dziennie, od 1 do 25 dnia, plus octan medroksyprogesteronu 10 mg PO przez ostatnie 10-14 dni (aby sprowokować i utrzymać normalne miesiączkowanie)

2) Prowokowanie owulacji
Owulację i płodność można uzyskać, podając gonadotropiny lub przez pulsacyjne leczenie gonadoliberyną.

Prognoza

Zespół Kallmana daje dość dobre rokowania, jeśli chodzi o indukcję i zachowanie drugorzędnych cech płciowych, a uzyskanie płodności jest także możliwe w wielu przypadkach. Lepsze rokowania mają pacjenci o rozmiarze jąder > 2,5 cm.

Bibliografia

1 - Greenspan, Basic & Clinical Endocrinology, 95, 511, 512f
2 - Wyngaarden, Cecil Textbook of Medicine, 1346
3 - Isselbacher, Harrison's Principles of Internal Medicine, 1902-1903, 2011, 2027-2028
4 - Christensen RB, Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism with Anosmia, The Endocrinologist, 332-340, Volume 2, number 5, 1992
5 - Legouis R, Isolation and characterization of the gene responsible for the X chromosome-linked Kallmann syndrome, Biomed Pharmacother, 48: 5-6, 1994, 241-6
6 - Schwanzel-Fukuda M, Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) and neural cell adhesion molecule (NCAM)-immunoreactivity in development of the forebrain and reproductive system., Ann Endocrinol (Paris), 55: 6, 1994, 235-41
7 - Parenti G, Variable penetrance of hypogonadism in a sibship with Kallmann syndrome due to a deletion of the KAL gene, Am J Med Genet, 57: 3, 1995 Jul 3, 476-8
Acknowlogments to Monica Roberto Gadelha MD, Professor of Endocrinology at Federal University of Rio de Janeiro, for her helpful review of this article.