Zespół Denysa-Drasha
opracował : Krzysztof Sobczyński

Zespół składający się z obojnaczych narządów płciowych, guza Wilmsa oraz postępującej nefropatii z niewydolnością nerek. Generalnie zespół ten występuje bardzo rzadko, chociaż opisywane były przypadki rodzinne. Jest on związany z mutacjami w obrębie genu - antyonkogenu WT1. Zajęcie nerek przejawia się postępującą nefropatią, zazwyczaj w pierwszym roku życia. Biopsja nerek wykazuje zazwyczaj rozlane lub czasami ogniskowe mezangialne szkliwienie kłębuszków nerkowych. Rozpoznanie obrazowe wykrywa kłębuszkowe zapalenia nerki. Kolejnym ważnym objawem choroby nerek jest guz Wilmsa, który występuje zazwyczaj w ciągu dwóch pierwszych lat życia. Rozpoznanie obrazowe guza Wilmsa w zespole Denysa-Drasha jest takie samo jak w ogóle w przypadku guza Wilmsa.

Geneza

Zespół Denysa-Drasha (DDS) to rzadkie zaburzenie, w skład, którego wchodzi wrodzona nefropatia, guz Wilmsa oraz zaburzenia interseksualne wynikające z mutacji w obrębie antyonkogenu hamującego rozwój guza Wilmsa (WT1). Nefropatia jest cechą niezmienną; w niepełnych postaciach tego zespołu nefropatia występuje obok guza Wilmsa lub obojnactwa, przy czym wcześniej czy później u większości pacjentów w nerkach rozwija się guz Wilmsa. Nefropatię występującą w DDS określa się terminem rozlanego mezangialnego szkliwienia kłębuszków nerkowych. Wada ta przedstawia się klinicznie jako zespół nerkowy o wczesnym początku, który przed upływem trzeciego roku życia prowadzi do niewydolności nerek. Klasycznym przejawem zaburzeń interseksualnych jest czysta dysgenezja gonad z obojnactwem rzekomym męskim, chociaż w obrębie zróżnicowania gonad można napotkać szeroki wachlarz zaburzeń.

Patofizjologia

Zespół Denysa-Drasha jest wynikiem mutacji w genie WT1 w odcinku chromosomu 11p13. Gen WT1 zawiera 10 eksonów wytwarzających cztery różne cząsteczki przekaźnikowe kwasu rybonukleinowego (mRNA). Jest to związane z istnieniem dwóch alternatywnych miejsc sklejania w eksonach nr 5 i 9, które z kolei kodują 4 różne izoformy proteiny WT1. Uważa się, że sklejenie w drugim alternatywnym miejscu (ekson nr 9) ma duże znaczenie biologiczne i skutkuje włączeniem lub wykluczeniem trzech aminokwasów - lizyny, treoniny i seryny (KTS), dając w efekcie izoformę z dodatnim KTS, gdy aminokwasy są włączone, lub z ujemnym KTS, gdy są wykluczone. Wydaje się, że normalne funkcjonowanie genu WT1 wymaga bardzo precyzyjnej proporcji izoform z dodatnim i ujemnym KTS.
Proteina WT1 - czynnik transkrypcyjny występujący głównie w zarodkowych nerkach i gonadach - składa się z dwóch zasadniczych domen: domeny wiążącej kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) - tzw. domeny zinc finger - i domeny regulacyjnej, która reguluje występowanie genów docelowych. Proteina WT1 steruje różnicowaniem i przejściem mezenchymalnym i nabłonkowym podczas morfogenezy nerki i gonady przez represję genów, które kodują czynniki rozmnażania komórek, oraz przez aktywację genów, które kodują znaczniki różnicowania komórek nabłonkowych. U myszy z wyłączonym genem WT1 nie rozwijają się nerki i gonady.
Mutacje punktowe w genie WT1 powodują utratę przez niego funkcji regulacyjnej, a w konsekwencji anomalie formowania kłębuszków (w tym różnicowania gonad) obserwowane w zespole Denysa-Drasha. Mutacje zakłócające drugie alternatywne miejsce sklejania genu WT1 zmieniają normalną proporcję izoform z dodatnim i ujemnym KTS z 2:1 na 1:2, co powoduje anomalie formowania kłębuszków i różnicowania gonad obserwowane w zespole Frasiera. Całkowita delecja odcinka 11p13 prowadzi dla odmiany do rozwoju zespołu WAGR, który obejmuje guz Wilmsa, aniridię, wady układu moczopłciowego oraz upośledzenie umysłowe i charakteryzuje się anomaliami w budowie układu moczowego, ale bez nefropatii.

Częstotliwość

Na świecie: Nie wiadomo, jak często występuje zespół Denysa-Drasha. Od 1967 r., gdy Denys i inni po raz pierwszy opisali dziecko z nefropatią, obojnaczymi narządami płciowymi i guzem Wilmsa, na całym świecie zanotowano 150 przypadków tego zespołu.

Śmiertelność/Chorobliwość

Śmiertelność i chorobliwość są na wysokim poziomie z uwagi na naturalną historię nefropatii oraz wysokie ryzyko złośliwości.

Nefropatia: U pacjentów z zespołem Denysa-Drasha rozwija się zespół nefrotyczny o wczesnym początku, często występuje poważne nadciśnienie i szybko postępująca schyłkowa niewydolność nerek (ESRD).
Złośliwość: U zdecydowanej większości pacjentów z zespołem Denysa-Drasha wcześniej czy później rozwija się w nerkach guz Wilmsa. Są oni też poważnie zagrożeni rozwojem gonadoblastomy w dysgenetycznych gonadach.